【专家论坛】精准肥胖外科
编辑:管理员   发布时间:2016-12-09 13:11浏览量:702

王存川 董志勇

中华肥胖与代谢病电子杂志 2016,Vol.2,No.1:1-6


精准肥胖外科概念提出的背景


2015年1月20日,美国总统奥巴马在国情咨文中 提 出“Precision Medicine Initiative(精准医学计划)”,标志着“精准医学”时代的到来。美国对“精准医学”的定义归纳为:精准医学是建立在充分了解个体化基因组信息、环境和生活方式的基础之上,利用现代化的医学手段为患者制定个性化的预防和治疗方案[1-2] 。随后,“精准医学”成为世界范围内医学界关注和热议的话题。2015年2月,习近平批示科技部和国家卫生和计划生育委员会成立中国精准医学战略专家组并召开会议敲定:截至2030年,中国精准医疗将被投入人民币600亿元[3] 。目前,国内关于精准医学的定义尚未统一,首届2015清华大学精准医学论坛将“精准医学”定义为:精准医学是集合现代科技手段与传统医学方法,科学认知人体机能和疾病本质,以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学范畴[4]。

总之,精准医学是以DNA和人类基因组计划为基础,在充分了解个体或人群基因、环境和生活方式的基础之上,从相同临床症状的人群中准确鉴别出特定患者,在充分保护隐私和患者知情同意的前提下制定出个体化的治疗和预防方案;致力于提高治疗的有效性,降低药物的不良反应和节约医疗费用。


国内精准外科的概念和肥胖外科的发展


2006至2009年,董家鸿教授提出“精准外科”的理念并将之应用于肝胆外科的临床实践。精准外科的定义是:以高度确定性的临床实践为基础,通过准确决策和精确干预,使病灶清除、脏器保护和损伤控制这3个外科要素在相互制衡中达到最优化,以实现外科处理安全、高效和微创的多目标优化,使病患获益最大化[5-6]。

外科医生在临床观察中发现患者在消化道重建术后体重逐渐减轻的现象后,遂开创了“肥胖外科”。1952年,Henrikson等完成了第1例开腹空肠结肠旁路术[7]。1967年,Mason等[8]设计并施行了第1例开腹胃旁路减肥手术。随着腹腔镜技术的发展,1993至1994年初,Wittgrove等[9]率先完成了5例腹腔镜胃旁路术,并取得了良好的减肥效果,这标志着腹腔镜减肥手术逐渐成为肥胖外科的主要手术方式。1995年,Pories等[10]发现减肥手术除了能使肥胖症患者的体重显著下降外,还可使83%的2型糖尿病患者和98%的糖耐量异常患者的术后血糖、血清胰岛素和糖化血红蛋白水平恢复正常。这一发现为2型糖尿病的外科手术治疗奠定了基础,之后外科手术治疗2型糖尿病也被写入各国2型糖尿病的治疗指南[11-13]。目前,临床上开展的减肥手术主要有腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术、腹腔镜袖状胃切除术、腹腔镜可调节胃束带术等。其中,腹腔镜Rouxen-Y胃旁路术因减肥效果好、术后恢复快和手术风险小而成为国内外减肥治疗的主流术式[14]。


精准肥胖外科的概念


对于肥胖症患者而言,肥胖症本身的风险比手术风险更大。随着医学技术的发展,人们对于肥胖症的认识水平和诊疗要求在不断提高。如何精确诊断、精确制定手术标准,如何通过有效的术前和术后管理而最终达到个体化的精准医疗成为现代肥胖外科治疗的目标。在该背景下,我们中心提出了“精准肥胖外科”的理念,即精准腹腔镜胃旁路术是注重高精度、高效度的规划,并以微创、可视、可控为要求的标准化腹腔镜胃旁路术。它将现代科学理论和技术与传统外科方法进行综合优化,以实现最小创伤侵袭、最大脏器保护、最低医疗耗费和最佳减重效果为理想目标[15]。

随着认识的不断深入,我们认为精准肥胖外科应该通过两个阶段来实现:(1)现阶段精准规范的外科综合治疗;(2)在不久的将来实现真正意义上的肥胖个体化的精准基因治疗。精准肥胖外科的诊疗策略包括:(1)精确规范的诊断;(2)重视心理治疗;(3)遵循循证医学原则;(4)多学科综合治疗;(5)基于精准解剖下的标准术式;(6)引入加速康复外科理念;(7)术后综合管理;(8)建立大样本数据库;(9)个体化精准基因治疗。


(一)精准规范的诊断标准


对于肥胖症患者的诊断仍存在很多争议,我们仅简单地依据体质指数(body mass index,BMI)来对肥胖症患者进行诊断和管理是否合理呢?明确肥胖症的类型和BMI,评估患者的全身状况和重要脏器功能,完善相关内分泌检查等,是确定患者是否符合手术适应证、制定治疗方案和围手术期处理措施的重要依据。因此,一个可执行的、有医学意义的精确的肥胖症诊断和管理策略被该领域同行所期待。借鉴《中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南(2014)》[11]、“美国糖尿病和肥胖症外科治疗指南(2013)”[12]和“AACE/ACE指南(2015)”[13],本中心采用的诊断标准和流程如图1。当然,该诊断标准会根据不同种族和不同中心的临床研究结果而被不断调整。


(二)对肥胖症患者精确的心理疏导


肥胖症不仅危害肥胖症患者的身体健康,还影响其心理健康。重视对肥胖症患者的心理疏导,帮助其树立乐观自信的心态,以融洽的医患关系使肥胖症患者积极地配合治疗,这对于其恢复健康和改善整体生活质量有着至关重要的作用。墨尔本大学最新的1项调查结果表明:将近50%(37/76)的肥胖症受访者因为肥胖症而出现了精神疾病或压力、沮丧等负面情绪,几乎所有人都有过因体重超重而被耻笑和歧视的经历[16]。因此,在对待肥胖症患者时,医生不应该以“病人”来称呼肥胖症患者,而应称为“减重者”、“肥胖者”或“OS(Obesity)”;在治疗过程中应该站在肥胖症患者的角度去关怀他们,从他们的生理、心理等各个层面来帮助他们制定出一套完善的减肥方法,并重视术后的皮肤美容治疗等。


(三)循证医学在精准肥胖外科中的价值


精准肥胖外科的诊断治疗要求重视临床证据,能够熟练地检索Cochrane library、Clinical evidence、PubMed等循证医学数据库,并依据牛津循证医学评价体系来评价证据,准确地结合医生个人的临床经验和专业技术水平,结合患者的经济情况、身体状况和意愿来选取当前所能获得的最佳研究证据,以此科学合理地制定出最适合患者的诊断治疗决策[17-18]。对于适合施行手术治疗的肥胖症患者而言,其BMI水平和是否合并有相关代谢性疾病等情况是决定其手术治疗方式的关键因素,如BMI水平较低、且未合并有肥胖相关代谢性疾病的肥胖症患者应该选取哪种术式较佳?而重度肥胖症或合并有肥胖相关代谢性疾病的患者应该选用哪种术式?不损伤胃完整生理结构和功能的腹腔镜十二指肠空肠旁路术是否可以取代腹腔镜胃旁路术?BMI<35 kg/m2的2型糖尿病患者在接受腹腔镜胃旁路术时,采用何种术式和多大的胃小囊最为合适?对于青少年或老年肥胖症患者应该选用哪种术式?以上临床问题的解决均需要借助于循证医学证据,若没有找到最佳证据,可根据CONSERT Statement原则进行临床随机对照试验[19-20]。


(四)精准肥胖外科和多学科综合治疗模式


(multi-disciplinary team,MDT)

传统的治疗模式已无法满足患者整体个性化治疗的需要,也无法为患者提供全面的诊疗方案,而且随着医学技术的进步,临床学科分工的细化,各个学科的发展和专业化程度愈加明显,因此,需要多学科综合治疗模式。MDT指由两个以上的相关学科,一般包括多个学科的专家,形成相对固定的专家组,针对某一器官或系统疾病,通过定期、定时、定址的会议,提出诊疗意见的临床治疗模式。

肥胖症常合并多种疾病,如2型糖尿病、高血压、冠心病、心脑血管疾病、脂肪肝、骨关节炎等,因此,精准肥胖外科需要MDT模式。2010年,于健春[21]首先提出肥胖症多学科综合治疗的概念,即肥胖外科多学科包括营养科、胃肠外科、内分泌科、麻醉科、心内科、心理科、呼吸科、整形科、放射科等,并应该采取以下模式:(1)多学科专家联合定期、定时、定址的会议讨论;(2)对于准备手术的合并有其他代谢性疾病的肥胖症患者,通过多学科讨论制定最为合理的诊疗流程和治疗方案;(3)对于肥胖症患者应进行多学科的长期随访,定期复查;(4)多学科成员进行经验交流以形成固定的诊疗模式。


(五)精准解剖和标准术式


有学者总结肥胖外科手术失败的原因包括解剖性和非解剖性因素,解剖因素包括共用臂过长、短Roux臂、胃大囊、胃漏和胃空肠吻合口过大等;而非解剖因素包括饮食习惯、缺乏随访、内分泌紊乱和心理因素等。因此,为避免由上述解剖因素导致的术后减肥失败,术中的精确测量和精细操作尤为重要[15,19]。

精准解剖的生理基础:减肥手术经过60多年的发展和改良,从开腹空结肠旁路术、开腹胃旁路术发展到腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术、腹腔镜袖状胃切除术、腹腔镜可调节胃束带术和腹腔镜胆胰分流术等,逐渐形成了比较标准的符合生理并有精确解剖标准的术式。但是各种术式中许多步骤和环节仍存在争议,故有待于更深入的研究或循证医学以进一步验证[15]。

标准化、规范化、微创化的精准肥胖外科手术的重要环节是在精确的术前评估的基础上进行的外科决策和手术规划,包括拟定合理的手术流程、掌握关键的技术方法、对重塑消化道结构和功能的评估与保护、评估手术风险并制定相应的处理方案等。具体要做到:(1)不追求穿刺口数目;(2)准确测量胃小囊的大小、小肠旷置长度和吻合口的大小;(3)尽量不切断血管、彻底止血;(4)注意吻合口血供和张力;(5)首选结肠后吻合;(6)完全关闭各个异常创口;(7)使用可吸收手术材料等[15]。精工细作,不追求手术时间,注重手术细节;力求从根本上减少组织损伤,降低手术风险,减少术后并发症。因此,我们追求的目标是如何在获取最佳减肥效果、降低创伤侵袭的同时保留生理结构和功能的最优化[15]。


(六)精准肥胖外科和加速康复外科的理念


随着人们认识水平、医疗水平的提高,该领域对肥胖症患者术后康复级别的要求也越来越高,因此,需要加速康复外科理念的应用。加速康复外科理念起源于心脏外科,目前已扩展到各类手术。加速康复外科的理念在肥胖外科的应用要点是:(1)适当的术前营养支持,吸氧或术前2~4小时适当饮用200 ml糖水;(2)选用合理的麻醉方法(胸段硬膜外麻醉);(3)采用创伤较小的微创技术;(4)不常规应用鼻胃管引流或术后尽早拔除导尿管;(5)术前术后应用镇静止痛剂(非阿片类),采用持续胸段硬膜外置管止痛,以减少肥胖症患者的痛苦;(6)术后及早给予患者促肠蠕动剂,早期经口进食;(7)术后早期下床活动;(8)术后规范护理和心理关怀[22-23]。


(七)精准肥胖外科的术后综合管理


精准肥胖外科强调在围手术期对患者进行科学管理和全面的减肥指导,目的是获得最佳的减肥效果。术后综合管理包括手术后管理,制定饮食计划、锻炼方案和随访计划:(1)手术后管理:参照加速康复外科的理念,针对术后疼痛、各种引流管护理和处理及术后可能出现的各种并发症情况予以制定合理的处理计划;关注患者的长期营养和健康状况,予定期体检,督促其加强自我管理和纠正不良的饮食习惯等,以促进其体重的平稳下降和长期保持稳定。(2)制定饮食计划和锻炼方案:需严格遵循肥胖外科的要求,及时对患者进行术后饮食和康复指导,包括进食指导、营养指导和运动指导。(3)制定随访计划:针对每个个体制定术后第1、6、12和24个月的随访计划。由此可见,精准肥胖外科的理念贯穿于术前评估和心理疏导、手术规划、手术操作、术后管理和术后护理随访等外科治疗的全过程[24]。


(八)精准肥胖外科的数据库系统


我们中心已建立肥胖症患者的临床数据库系统。建立该系统的目的有:
(1)收集住院肥胖症患者的一般资料、术前中后的血生化和影像学图文资料等,以利于肥胖症患者的终身随访治疗;
(2)进行规范的单中心临床对照或随机对照试验;
(3)进行多中心大样本临床随机对照试验并逐步建立全国性的数据库系统,乃至实现在世界卫生组织的四大临床随机对照试验中心注册共享资料的目的[25-26]。


(九)未来发展方向——实现真正意义上的



个体化精准肥胖外科治疗


肥胖症的发病率正在逐年增长,造成肥胖的原因有很多,普遍认为是多种因素综合作用的结果,但归根结底引起肥胖症的关键因素是基因缺陷[27],下文将对此作进一步阐述。


精准肥胖外科的未来


目前发现与肥胖症有关的基因有:OB、FTO、MC4R、GPR120、ARIA、LEPR、PC1、GNPDA2、SH2B1、MTCH2和NEGR1等。这些基因都可以通过不同的途径来影响肥胖,说明肥胖症具有复杂的数量遗传性状,涉及的基因和通路众多[28-31]。虽然已有大量针对于治疗肥胖症的外科术式和肥胖症合并症的研究,但要实现精准肥胖外科,仍需深入研究肥胖基因。

因此,如何甄别出关键的肥胖靶基因将是今后一段时期内肥胖基因组学研究的主要方向。将来通过高效率基因检测设备筛选出个体肥胖症患者的相关基因缺陷或缺失,应用计算机辅助药物设计和高通量药物筛选的方法寻找出有效的靶向小分子化合物和创新型治疗肥胖症的药物或许成为可能。抑制关键基因、降低蛋白质含量或利用CRISPR/Cas 9技术进行基因敲除和修复可能成为未来肥胖症药物治疗的一个方向[32]。2015年3月,国家精准医疗专家小组拟定,在2030年前将投入600亿人民币用来发展精确医学[3],投入方向为肿瘤、血液病、心血管疾病、高血压和糖尿病等;另外,基于肥胖症患者的数量和危害,我们认为,经费也应被投入到对肥胖症的研究中。对肥胖症的研究应该包括3个部分:(1)寻找导致肥胖症的基因;(2)建立生物样本库,收集百万或千万肥胖症和健康者的基因数据、医疗记录和生活方式等数据资料以分析并找出规律;(3)制定相关的监管规则,研究如何保护患者的隐私和数据安全。

总之,精准肥胖外科是一种理念和方向,精准肥胖外科领域仍有疑问需要完善和解决。相信随着机制研究、基因研究和临床研究的进展,精准肥胖外科的理论内涵将会进一步深入和完善,并将成为引领肥胖外科发展的主导理论体系。希望未来能够做到把基因匹配肥胖疗法变得像输血匹配血型那样标准化,把找出正确的药物和用药剂量变得像测量体温那样简单[33]。


参考文献(略)


编辑:姜舒文 赵蕾