【专家论坛】肥胖症与2型糖尿病的基础研究进展——基于减重手术的探讨
编辑:管理员   发布时间:2016-11-07 15:13浏览量:1148

黄鑫 刘少壮 张光永 胡三元

中华肥胖与代谢病电子杂志 2016,Vol.2,No.2 : 61-67

肥胖症和糖尿病在世界范围内广泛流行,严重危害人类健康。WHO最新数据表明,2014年全世界有超重人口19亿余,其中包括6亿以上的肥胖症人口;在18岁及以上的成年人中,超重和肥胖症人口比例分别为39%和13%[1]。发表在Lancet上的最新研究结果表明,我国目前有接近1亿的肥胖症人口,肥胖症总人数超过美国,位居世界首位[2]。国际糖尿病联盟最新数据表明,全球糖尿病患者约4.15 亿,且患病率逐年上升,预计到2040年,全球糖尿病患病人数将达到6.42亿,新增患者主要集中在中国、印度和巴西等国家[3]。目前我国成人糖尿病患病率为11.6%,患者人数已超过1.1亿[4]。

肥胖症和糖尿病的传统治疗方法包括生活方式干预、饮食控制、体育锻炼和药物治疗等。研究表明:单纯通过饮食结构调整和生活方式干预,1年后仅能使患者的体重下降1%[5]。减肥新药虽不断研发,但由于耐受性差、安全性低等原因而屡遭退市[6]。糖尿病的治疗同样不容乐观,传统降糖药物无法长期维持血糖和改善体重,新型降糖药物对体重的改善作用有限[7]。目前,我国仅有25.8%的成年糖尿病患者接受了规范的糖尿病治疗,但血糖的良好控制率不足40%[4]。以上数据均表明,传统治疗方法对于体重和血糖的控制效果不理想,需要进一步探索更加有效的治疗方案。

减重手术除能有效降低多余体重外,还能迅速、显著、持久地改善2型糖尿病。Meta分析表明,减重手术对于2型糖尿病的总体治愈率为78.1%、改善率(包括治愈和改善)为86.6%[8]。多个随机对照临床研究也证实了减重手术具有优于传统内科治疗的降糖疗效[9-10]。目前,减重手术已被美国糖尿病学会、国际糖尿病联盟、中华医学会糖尿病学分会等列入糖尿病治疗指南。“全球减重手术(2013)”提供的数据表明:2013年全球范围内累计实施超过46万例减重手术,其中Roux-en-Y胃旁路术和袖状胃切除术是目前开展最广泛、疗效最确切的手术方式,分别占全球减重手术总量的45%和37%[11]。 

我中心于2006年开展了国内首例腹腔镜袖状胃切除术[12],同期开展了针对减重手术治疗肥胖症和2型糖尿病的基础研究。近年来,本课题组和国内外同行的研究均表明,减重手术后肥胖症和2型糖尿病的缓解与胃肠道激素、胆汁酸、肠道菌群、肠–脑–肝对话、小肠重构等因素有关,提示上述因素在肥胖症和2型糖尿病的发生发展中发挥了重要作用,越来越多的证据表明,肥胖症和2型糖尿病是一种胃肠道疾病。本文从该角度出发,对肥胖症和2型糖尿病的基础研究进展进行综述。


胃肠道激素

胃肠道是人体最大的内分泌器官,目前有30余种激素基因在胃肠道中表达,100余种激素活性肽自胃肠道释放。胃肠道激素在维持人体的正常代谢中发挥了重要作用。近年来的研究表明,肥胖症和2型糖尿病患者的胰高血糖素样肽–l(glucagon like peptide-l,GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)、酪酪肽(peptide YY,PYY)、胃饥饿素(ghrelin)、胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)等胃肠道激素水平均与正常人不同,并由此引发一系列代谢障碍,遂说明胃肠道激素改变可能是导致肥胖症和2型糖尿病发生和发展的重要因素之一。 

胰高血糖素样肽–l

GLP-1是肠道L型内分泌细胞受营养刺激后分泌的,在机体的能量代谢和血糖稳态中发挥着重要作 用。GLP-1和GIP共同作用可使50%~70%的餐后胰岛素释放[13];GLP-1还可通过刺激增殖、抑制凋亡等作用增加胰岛β细胞的含量[14]。目前,长效GLP-1类似物和其降解酶抑制剂已用于2型糖尿病的治疗,能较好地控制血糖并能较大程度地降低糖化血红蛋白水平。研究表明,2型糖尿病患者的GLP-1分泌功能受损[15],人为输注GLP-1可恢复糖尿病患者葡萄糖诱导的胰岛素释放[16];而患者体内的GIP分泌水平正常或接近正常,但其促胰岛素分泌的功能显著降低,这可能与患者体内的GIP受体表达下降有关[17],也可能与2型糖尿病患者的GIP半衰期缩短有关[18]。由此可见,GLP-1的分泌减少和GIP的作用效果下降共同导致了肠道促餐后胰岛素释放效应的降低,这成为2型糖尿病发生发展的原因之一。 

酪酪肽

PYY是远端肠道L型内分泌细胞分泌的由36个氨基酸组成的短肽,主要通过直接或间接作用于下丘脑而增加饱腹感,减慢胃排空[19]。研究表明,肥胖症患者的PYY基因存在少见的变异位点[20],且餐后PYY分泌也处于受损状态[21]。1项针对2型糖尿病患者的研究表明,2型糖尿病患者的空腹和餐后PYY水平均降低[22]。基于动物模型的实验研究表明,选择性PYY基因敲除的小鼠可表现出不同程度的摄食增加和内脏及皮下脂肪堆积[23];外周应用PYY3-36可以增加饱腹感和降低食欲[24]。本课题组前期的研究表明,袖状胃切除术后糖尿病大鼠的PYY和GLP-1水平显著上升,2型糖尿病显著缓解[25]。以上证据均表明,PYY基因变异与分泌受损在肥胖和2型糖尿病的发生发展中发挥了一定的作用。 

胃饥饿素

Ghrelin是含有28个氨基酸残基的具有多种生理功能的脑肠肽,主要由胃内X/A样细胞分泌,具有启动摄食、增进食欲、增加营养物质尤其是脂类物质的吸收、促进脂肪形成等多个方面的作用。作为目前发现的唯一一种具有促进食欲作用的激素,其主要通过影响下丘脑弓状核的摄食中枢来发挥作用[26]。研究表明,ghrelin还具有抑制胰岛素分泌的作用[27],这一作用随后在基因敲除的小鼠模型上被证实[28]。相比于正常人群,肥胖症人群体循环中的ghrelin水平显著降低[29-30],在摄取食物后也处于较低水平[29],这提示ghrelin是以负反馈的模式来维持能量平衡的。但相关研究表明,正常人的血浆ghrelin水平与体质指数呈负相关关系,而肥胖症人群的血浆ghrelin水平与体质指数无负相关关系,该现象的机制尚未被完全阐明[30]。以上证据均表明,ghrelin通过调节摄食和胰岛β细胞功能来参与机体的能量代谢调节,其分泌异常和功能障碍可导致肥胖症与2型糖尿病的发生和发展。 

胆囊收缩素

CCK由近端小肠的Ⅰ型内分泌细胞产生,主要生理作用是促进胆囊收缩和胰酶分泌[31],此外还能参与机体的代谢调节。CCK具有促进胰岛β细胞分裂和再生的作用,可在一定程度上减轻链脲佐菌素诱导的胰岛β细胞损伤[32],外源性应用CCK可以提高正常人和糖尿病患者的血清胰岛素水平[33]。此外,CCK还参与小肠脂质感受通过神经途径调节肝脏葡萄糖生成的机制[34]。研究表明,糖尿病患者的餐后CCK水平较正常者无显著差异[35],但在病理条件下十二指肠产生CCK抵抗时,小肠的脂质感受机制受损、肝脏葡萄糖的生成调节异常,故可出现高脂饮食诱导胰岛素抵抗形成并不断加重的现象[36]。由此可见,CCK通过影响胰岛β细胞功能、参与小肠脂质感受等机制来调节机体代谢,故病理状态下的CCK抵抗可能是2型糖尿病进展的原因之一。

GLP-1、PYY、CCK等激素均直接或间接参与了肠–脑–肝轴对机体代谢的调控,相关内容将在后文的“肠–脑–肝对话”中阐述。

胆汁酸代谢

胆汁酸由胆固醇在肝内经过一系列酶促反应生成,绝大部分与甘氨酸或牛磺酸结合以结合胆汁酸的形式存在。胆汁酸合成后被贮存于胆囊,在食物刺激下初级结合型胆汁酸被排入到十二指肠中并与食物中的脂肪混合,小部分在下消化道菌群的作用下脱羧基形成次级胆汁酸盐,剩余大部分在回肠被重吸收后经由门静脉回流入肝并再次随胆汁进入到肠道形成“肠–肝循环”[37]。

胆汁酸除了有助于餐后脂肪的消化和脂溶性维生素的吸收外,还作为一类信号分子参与到机体的代谢调节中[38]。法尼酯衍生物X受体(farnesoidX receptor,FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体1(Gprotein-coupled bile acid receptor 1,GPBAR1;也被称作TGR5)信号通路是胆汁酸参与糖脂代谢的主要机制。在脂代谢中,胆汁酸的生成增加可以降低胆固醇的水平;胆汁酸还可通过激活FXR信号通路使相关基因转录水平发生变化从而调节甘油三酯的水平[39]。胆汁酸在机体糖代谢中的作用更加复杂:(1)缓解内质网应激改善胰岛素抵抗,提高胰岛素敏感性[40];(2)与FXR受体结合,通过下游信号通路促进肝糖原的合成[41],减少肝脏的糖异生[41],缓解胰岛素抵抗[42];(3)直接激活肠道表面的TGR5,促进GLP-1引发的胰岛素释放[43];(4)在外周组织中通过TGR5-D2信号通路,大幅增加棕色脂肪组织和骨骼肌纤维内的线粒体活性并促进氧化磷酸化过程,进而改善胰岛素抵抗[44]。研究表明,给予糖尿病小鼠TGR5激动剂后可引起明显的体重下降和糖代谢改善[45],这进一步证明了胆汁酸对于机体代谢所具有的调节作用。

正常胆汁酸水平因受饮食影响而处于规律波动状态,这一动态变化在糖尿病前期个体中即已被破坏,在胰岛素抵抗较严重的个体中破坏更为明显[46],这提示胆汁酸水平变化与胰岛素的敏感性密切相关。研究表明糖尿病状态下的胆汁酸水平和组分均发生了变化。Cariou等[47]发现糖尿病患者空腹状态下的血清脱氧胆酸水平是正常人的1.6倍。Haeusler等[48]发现糖尿病患者血清中的12α–羟基胆汁酸含量较正常人明显增加,且12α–羟基胆汁酸/非12α–羟基胆汁酸的比值与患者的胰岛素抵抗程度呈正相关关系。本课题组的研究表明,减重手术后糖尿病大鼠的血清胆汁酸特别是牛磺酸结合胆汁酸水平明显升高[49],肝内胆汁酸合成的关键酶——胆固醇7α羟化酶及胆汁酸与氨基酸结合过程中的关键酶均表达上调[50],这进一步证实了胆汁酸作为信号分子对机体代谢的调节作用。

肠道菌群

人体肠道中定植着数目庞大、种类繁多的肠道菌群。肠道菌群的组成和功能与宿主之间存在着动态平衡,即肠道稳态。肠道菌群具有调节机体能量代谢、营养物质吸收和免疫调节等功能[51]。

临床研究表明,肠道菌群丰度低的个体具有更加明显的肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和全身炎症倾向[52]。肠道稳态失衡在肥胖症和糖尿病的发病过程中起着重要作用:将体重差异明显的双胞胎个体的肠道菌群分别移植到无菌小鼠体内可以引起无菌小鼠截然不同的体重变化[53]。将肥胖小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内可以导致无菌小鼠明显的体重增加[54];相反,将接受过胃旁路术的小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内可以引起无菌小鼠体重的显著降低[55]。也有研究表明,将正常体重志愿者的肠道菌群移植到患有代谢综合征的患者体内,可以显著改善后者的胰岛素抵抗[56]。

肠道菌群可以将人体自身无法代谢的纤维素分解为乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸(short chain fattyacids,SCFAs)。SCFAs除可给人提供5%~10%的能量外,还可以通过以下途径参与到能量代谢的调节中:(1)激活肝细胞上的G蛋白偶联受体41(G protein-coupledreceptor 41,GPR41)和43(GPR43),上调腺苷酸激活蛋白激酶和乙酰辅酶A羧化酶的表达和磷酸化水平,减轻肝脏的胰岛素抵抗;通过抑制肝脏糖异生关键酶——葡萄糖6磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶来减少肝脏的糖异生[57];(2)直接或间接诱导小肠糖异生关键酶表达增强,使小肠糖异生增强[58],进而降低肝脏的葡萄糖输出;(3)刺激肠道L型内分泌细胞上的GPR41和GPR43,释放GLP-1和PYY[57];(4)刺激脂肪细胞上的GPR41和GPR43释放瘦素,调节肝脏的葡萄糖输出[57,59]。此外,肠道菌群还可以通过影响胆汁酸代谢[60]、改善慢性炎症[61]、改变肠道激素[51]等机制来调节机体的糖脂代谢,在此不再展开叙述。

通过16SrDNA高通量测序和宏基因组学对肠道菌群种类和基因功能进行的分析表明:较之正常体重者,肥胖症和糖尿病个体表现出不同类型的肠道菌群失调。肥胖症个体菌群多样性和相关基因丰富性均降低,拟杆菌门和变形菌门升高,疣微菌门降低,厚壁菌门的变化在不同文献中的报道不一[51];糖尿病个体主要表现为厚壁菌门、产丁酸菌、部分梭菌属降低和拟杆菌门、大肠杆菌、数种乳杆菌属菌、肠拟杆菌属等升高[51,62]。本课题组的研究表明,糖尿病大鼠在接受减重手术后肠道菌群失调可以得到明显改善,厚壁菌门含量升高、拟杆菌门和大肠杆菌含量降低,菌群的丰度和组分接近正常水平,这进一步证实了肠道菌群对机体正常代谢的重要性,目前相关结果正在整理发表。

肠–脑–肝对话

2008年,Wang等[63]首次在Nature上提出了“肠–脑–肝轴”的概念:小肠营养感受后通过迷走神经兴奋下丘脑,进而通过迷走神经调控肝脏葡萄糖的输出。随着研究的不断深入,目前的肠–脑–肝轴将肠–脑轴、脑–肝轴、肝–脑轴、迷走神经和肝脏有机地联系在一起,揭示了一条先前并未充分认识的调控血糖稳态的通路[64],下丘脑作为能量代谢中枢在其中起到了重要作用。

正常生理状态下,小肠内葡萄糖和长链脂肪酸(long-chain fatty acids,LCFAs)通过葡萄糖感受[65]和脂质感受[66]引发的神经冲动可以通过迷走神经传至下丘脑,间接引起弓状核内POMC/CART神经元兴奋性升高和NPY/AgRP神经元兴奋性降低,从而减少肝脏的葡萄糖输出。此外,葡萄糖[67-68]、LCFAs[69]等营养物质,GLP-1[70]、PYY[71]等肠道激素,胰岛素[59]和以瘦素[59,72]为代表的脂肪因子均可以直接渗透到下丘脑弓状核神经元周围的组织液中,作用于POMC/CART神经元和NPY/AgRP神经元,进而调节肝脏的葡萄糖输出。

肠–脑–肝轴对于正常血糖的维持具有重要作用。但在某些病理条件下,这一有机整体的功能紊乱可以引发肥胖症和2型糖尿病。研究表明,肥胖症患者下丘脑呈现角质细胞增生、神经元损伤等变化,提示肥胖症和下丘脑的炎症反应密切相关[73]。在肥胖症和糖尿病状态下,肠道L型内分泌细胞的葡萄糖感受和后续的神经通路激活均处于受损状态[74],POMC和NPY神经元中出现葡萄糖转运蛋白2介导的葡萄糖转运障碍、LCFAs酰化关键酶ACS3活性异常和JAK2/STAT3、JAK2/PI3K/AKT等信号通路异常,故引起神经元兴奋性和表达异常,导致POMC和NPY神经元对肝脏葡萄糖输出的调节功能受损,使肝脏葡萄糖输出持续保持在高水平[75]。

本课题组目前承担了4项与此相关的国家自然科学基金项目,重点关注肠道菌群和营养感受介导的“肠–脑–肝”对话在机体能量调节中的作用。我们的前期研究表明,减重手术后小肠脂质感受增强,引起下丘脑POMC和NPY神经元表达升高、活化增强,同时神经元上的GLP-1受体等表达增高,相关结果正在整理有待发表。

小肠重构

最新研究表明,Roux-en-Y胃旁路术后患者空肠食物袢出现了形态和功能的重构,空肠上皮绒毛的高度和隐窝深度均显著增加,上皮细胞呈现出不同程度的肥大和增生,上皮细胞基底侧的葡萄糖转运蛋白1表达上调[76]。代谢组学研究表明,胃旁路术后大鼠空肠食物袢有氧糖酵解途径和磷酸戊糖途径显著活跃,局部的代谢改变使更多的葡萄糖在肠道局部被利用而未进入到全身循环,以此改善了全身糖代谢[77]。这一变化不依赖于体重降低、胃肠道激素改变和机体胰岛素敏感性增加。上述证据表明,小肠自身的代谢变化在胃旁路术后的糖代谢改善中发挥了一定的作用,再次印证了胃肠道本身在肥胖症和糖尿病发生发展中所起的重要作用。本课题组目前正在开展相关研究,力求明确肥胖和糖尿病状态下小肠自身代谢是如何变化的和这一变化的调控机制,以及探究肠道的自身代谢变化是如何影响肥胖和2型糖尿病的发生和发展的。

综上所述,在肥胖症和2型糖尿病的发生发展过程中,胃肠道激素、胆汁酸、肠道菌群、肠–脑–肝对话、小肠重构等因素相互影响、紧密联系并共同发挥作用。肥胖症和2型糖尿病虽然以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍为患病基础,但越来越多的证据表明,肥胖症和2型糖尿病是胃肠道疾病,更复杂的患病机制有待于进一步探讨。


参考文献(略)


编辑:姜舒文  赵蕾